哺乳动物的肠道被细菌、真菌、病毒和寄生虫定植，这带来了各种各样的免疫学挑战。为了应对这些挑战，一些抗菌机制已经进化出来。一个关键的防御机制是产生抗菌蛋白（antimicrobial protein, AMP），它们通过靶向微生物的细胞壁或细胞膜结构迅速使其失活。然而，科学家们对肠道中存在哪些AMP以及这些AMP如何合作调节肠道微生物群落并在不同的免疫学环境中防止感染仍然了解有限。

先前的研究已表明，编码SPRR2A（small proline-rich protein 2A, 富含脯氨酸的小蛋白2A）的基因在小鼠小肠中在共生细菌定植后高度上调。为了阐明SPRR2A在肠道中的功能，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一项新的研究中探究了它的调节、作用机制、对肠道微生物群的影响以及限制致病性细菌感染的能力。当小鼠感染了肠道蠕虫（寄生虫），Sprr2a的表达进一步升高，超过了共生微生物群诱导的水平。肠道蠕虫感染极大地改变了肠道的免疫反应，并导致上皮损伤和肠道细菌对组织的入侵增加。因此，这些作者在这项新的研究中也探讨了SPR2A上调的分子基础及其在肠道蠕虫感染期间的生理作用。

相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection”。

这些作者报告说，SPRR2A是一种肠道杀菌蛋白，在系统发育上与以前发现的任何哺乳动物的AMP没有关系。在小鼠身上的实验显示，SPRR2A由肠道微生物群诱导肠道上皮细胞的特殊分泌细胞系（潘氏细胞和杯状细胞）产生。SPRR2A也在人类肠道中表达，在那里它选择性地定位到杯状细胞上。在炎症性肠病患者的大肠活检样本和粪便中检测到了编码SPRR2A的转录本，但在健康对照组中没有检测到。

这些作者进行了体外生化研究以确定SPRR2A的生物活性。纯化的重组SPRR2A在体外选择性地杀死革兰氏阳性菌，而革兰氏阴性菌对SPRR2A的杀伤力有抵抗力。SPRR2A的杀菌机制涉及与带负电荷的脂质结合并破坏细菌的细胞膜。

这些作者培育出缺乏Sprr2a的小鼠，发现总体的细菌载量保持不变。然而，SPRR2A的缺失导致小肠腔和粘液层中革兰氏阳性菌的扩大，这与SPRR2A在体外对革兰氏阳性菌的选择性杀菌活性相一致。Sprr2a缺乏的小鼠还表现出对单核细胞增多性李斯特菌（一种革兰氏阳性肠道病原体）感染的易感性增加。

肠道蠕虫感染可引起肠道上皮的损伤，这促进了细菌对肠道屏障的破坏，并强调了在肠道蠕虫感染期间需要AMP的表达。尽管其他AMP[比如REG3G和溶菌酶]在小鼠感染肠道蠕虫Heligmosomoides polygyrus期间显示出表达减少，但这种感染诱导的SPRR2A表达水平到高于细菌定植引起的水平。肠道蠕虫感染引起了2型细胞因子的产生，如IL-4和IL-13。SPRR2A与其他肠道AMP不同的是，它在肠道蠕虫感染期间被2型细胞因子进一步诱导。因此，肠道蠕虫感染期间Sprr2a的诱导需要STAT6，这是一种转录因子，在IL-4和IL-13的下游发挥作用，诱导2型免疫反应。最后，SPRR2A对于防止肠道细菌（主要是革兰氏阳性菌亚群）在Heligmosomoides polygyrus感染期间侵入肠道屏障是必要的。

在肠道蠕虫感染时，SPRR2A保护肠道屏障。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6723。

综上所述，SPRR2A是一种肠道抗菌蛋白，与以前发现的任何哺乳动物的AMP都不相关。SPRR2A通过塑造肠道微生物群的组成和限制革兰氏阳性菌的致病性感染来促进肠道先天免疫。SPRR2A功能的一个独特方面是它在肠道蠕虫感染期间的重要作用。尽管这种感染降低了一些肠道AMP的表达，但SPRR2A的表达被肠道蠕虫感染期间产生的2型细胞因子选择性地增加。SPRR2A保护肠道屏障，防止由肠道蠕虫感染引发的细菌入侵和传播。这项新的研究强调了不同的AMP是如何在独特的免疫学环境中产生的，并加深了科学家们对肠道上皮中不同类型的AMP为何会演化为宿主免疫防御的理解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zehan Hu et al. Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6723.