人类的免疫系统已经进化到通过调节专门的细胞群体来维持组织稳态和靶向外源性病原体。它在不同个体之间显示出巨大的差异，决定了人们对疾病易感性和对病原体或癌症的反应是如何不同。

在单细胞分辨率的数据生成过程中，科学家们对遗传差异如何在细胞水平上促进免疫变异的认识受到两个主要挑战的限制。其中的一个挑战是对许多人进行测序，另一个挑战是对每个人的大量细胞进行测序。解决这些挑战对于剖析常见异质性疾病的遗传和分子基础是必要的。

在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所、昆士兰大学、塔斯马尼亚大学、墨尔本大学、新南威尔士大学、莫纳什大学和美国加州大学旧金山分校的研究人员提出了OneK1K队列，包括针对从982名供者体内收集的127万个外周血单核细胞（PMBC）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。相关研究结果发表在2022年4月8日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell eQTL mapping identifies cell type–specific genetic control of autoimmune disease”。

这些作者开发了一个细胞分类框架，并通过结合scRNA-seq数据和基因型数据，他们绘制了14种免疫细胞类型中每种类型的基因表达的遗传效应，并确定了26597个独立的顺式表达数量性状基因座（eQTL）。他们发现其中的大多数eQTL对基因表达的等位基因效应是细胞类型特异的。他们的结果在两个独立的队列中得到了重现，其中的一个队列由与他们的发现队列不同血统的个体组成。在所有的基因座上，他们的发现队列和重现队列在不同免疫细胞类型中的等位基因方向的一致性在72.2至98.1%之间。

单细胞eQTL定位与自身免疫性疾病风险位点共定位，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf3041。

利用每个基因座上的主要组织相容性复合体（MHC）区域以外的顶级相关eQTL单核苷酸多态性（eQTL single-nucleotide polymorphism, eSNP），这些作者确定了990个反式作用效应，其中的大多数（63.6%）是细胞类型特异性的。他们展示了eQTL如何在从初始状态（naïve state）过渡到记忆状态的B细胞中产生动态等位基因效应。

总的来说，他们确定了在整个B细胞成熟过程中表达的1988对eSNP-eGene（gene with an eQTL, 具有eQTL的基因，缩写为eGene），其中333对eSNP-eGene在B细胞分化过程中具有统计学意义上的等位基因效应变化。在333对eSNP-eGene 中，66%仅从动态eQTL分析中发现，而在细胞类型中独立测试效应时没有观察到，这突显了研究决定免疫细胞功能的细胞状态特异性效应的重要性。他们研究了eQTL如何影响特定细胞类型中必需免疫基因的表达变化，并为复杂的自身免疫性疾病中细胞机制的既定假设提供了实验支持。

最后，这些作者整合了七种常见的自身免疫性疾病的遗传关联数据，并确定了以细胞类型特异性方式运作的遗传效应的显著富集。通过单细胞eQTL和全基因组关联研究（GWAS）位点的共定位，他们发现19%的顺式eQTL与GWAS风险关联的因果位点（causal loci）相同。利用孟德尔随机化的方法，他们发现了305个基因座通过特定细胞类型和亚群的基因表达变化导致自身免疫性疾病的因果途径。

在共有的因果位点中，38.4%在MHC区域之外，并表现出高度的细胞特异性影响。在强调多发性硬化症时，他们确定了57个风险位点的因果途径。例如，他们发现3q12上的风险位点通过EAF2表达的变化起因果作用，但仅在不成熟的初始B（BIN）细胞和记忆B细胞（BMem）中起作用，尽管在他们的数据中该基因在所有细胞类型中无处不在地表达。

综上所述，这项新的研究将群体遗传学和scRNA-seq数据结合起来，揭示了免疫系统中个体间变异的驱动因素。这些研究结果表明分离的遗传变异如何影响编码以细胞类型特异性方式参与关键的免疫调节和信号转导途径的蛋白的基因表达。了解免疫系统调节的遗传基础将对自身免疫疾病、感染、移植和癌症的治疗产生广泛的影响。（生物谷 Bioon.com）