图一：新冠病毒首先感染纤毛细胞1

由于ACE2 和 TMPRSS2 是 SARS-CoV-2 感染的核心，并定位于呼吸道纤毛细胞上，通过染色定位实验作者发现这两种关键的受体蛋白在培养的类器官上也有同样的定位，因此作者假设SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒通过ACE2附着在纤毛上以穿透PCL，并使病毒能够通过粘液蛋白层运输。我们刚刚提过黏液层是维持免疫稳态的一种重要的免疫屏障，因此研究人员用一种黏蛋白特异性的酶处理类器官，这种酶可以分解黏蛋白形成的网络结构，结果发现这加速了病毒的感染速度。

图二：SARS-CoV-2在感染的初始阶段附着在纤毛上1

为了测试SARS-CoV-2是否在早期特异性的结合纤毛细胞，作者利用扫描和透射电子显微镜观察感染了病毒的类器官，结果证实多个病毒粒子附着在纤毛上，这表明纤毛被 SARS-CoV-2利用以穿过鼻上皮屏障。通过重组刺突蛋白与荧光偶联，并用延时显微镜观察说明SARS-CoV-2与纤毛ACE2受体结合以促进细胞进入。

基于以上的实验结果，作者假设减少纤毛的数量会阻碍病毒感染的进程，通过敲低对纤毛细胞形成至关重要的CEP83蛋白（不影响上皮或杯状细胞的分化），作者发现CEP83下调的确抑制了24和48hpi的类器官SARS-CoV-2感染水平。

 

 

图三：SARS-CoV-2在感染后期与微绒毛共定位1

而进一步的研究表明SARS-CoV-2使微绒毛发生延伸，通过调节微绒毛的结构和功能，通过促进高度延伸和分支的微绒毛的形成来促进病毒的排出。

原发性纤毛运动障碍(PCD患者)，这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，虽然呼吸道纤毛的数量和长度是正常的，但是失去了纤毛摆动和病原体清除的功能。通过使用患者的类器官培养物，作者发现在患者和健康供体中 24 hpi 时 SARS-CoV-2 感染细胞的百分比相似，这表明突变不会影响初始感染率，然而，在 48 hpi 时，PCD 患者的SARS-CoV-2感染细胞少于健康供体，这表明其在感染后期很重要。

除此之外，作者还探讨了细胞间的接触是否影响病毒的转移。我们知道呼吸上皮由多层细胞组成，然而，直到48 hpi时，只有最上层的细胞被病毒感染，下层的细胞很少被感染。因此，细胞间接触可能不是病毒在鼻上皮中传播的唯一途径。虽然病毒可能通过鼻上皮的细胞间接触传播，但作者认为传播取决于顶端表面的粘液流动。

事实上，并不是只有新冠病毒会通过这种方式进行传播，其他呼吸道病毒也可能通过同样的方式突破免疫屏障，就新冠病毒本身而言，大体来说，抗新冠病毒的药物可以归纳为两大类，一是阻止病毒和宿主细胞结合，二是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，但是本项研究提出了一个新的预防性策略，那就是使用鼻喷剂或者其他预防性的短期药物来延迟病毒的进入、退出或传播，而这将有助于免疫系统及时赶上和到达，以阻止全面的感染发生。

参考文献:

1. Wu CT, Lidsky PV, Xiao Y, Cheng R, Lee IT, Nakayama T, Jiang S, He W, Demeter J, Knight MG, Turn RE, Rojas-Hernandez LS, Ye C, Chiem K, Shon J, Martinez-Sobrido L, Bertozzi CR, Nolan GP, Nayak JV, Milla C, Andino R, Jackson PK. SARS-CoV-2 replication in airway epithelia requires motile cilia and microvillar reprogramming. Cell. 2023 Jan 5;186(1):112-130.e20.