干细胞衍生的类器官是体外组织和器官的模拟物，其能作为研究人类器官发育和疾病发生的重要模型，同时也能作为药物发现和诊断的平台，对于设计新型细胞和基因疗法也至关重要；然而，目前研究人员并不清楚类器官发育背后的干细胞自组装过程是如何被控制的，从而就会导致现有的类器官培养物普遍缺乏可重复性，比如小鼠肠道类器官（其或许是迄今为止被最好描述地类器官系统）中隐窝样结构的位置和数量是无法进行控制的，而且类器官的形状、大小和多细胞组成也是无法控制的，目前类器官模型的较高变异性给基于类器官的基础和转化研究带来了重大的挑战。

具有活体组织结构的生物工程类器官。

图片来源：Mike Nikolaev (EPFL)

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tissue geometry drives deterministic organoid patterning”的研究报告中，来自瑞士的科学家们通过研究发现，形状或许会引导类器官的生长；研究者表示，对类器官形成和所产生结构进行控制既能帮助理解潜在的形态发生机制，还能帮助建立与“本地对应物”更为相似的模型。真实器官的最终功能结构是上皮细胞自组装程序和外在微环境控制器之间相互作用的产物，从体内发育中得到启发，研究人员利用外部调节机制来补充类器官的自组装，尤其是，研究人员能尝试通过物理特性来控制肠道类器官的模式和形态发生，尤其是组织自身的初始几何形状。

文章中，研究人员开发了生物工程性策略，通过水凝胶力学的原位模式和水凝胶微加工模式，从外部来控制肠道干细胞的自组装过程；他们发现，微环境力学的局部模式和预定的水凝胶微貌或能用来建立具有可控最初尺寸和形状的类器官，同时研究者还能预测并影响其发育的过程，尤其是隐窝结构的数量和未知。研究人员能利用对类器官发育的可预测性来识别出上皮细胞模式化背后的基本机制。

相关研究数据表明，体内类似组织的几何形状或能通过建立可重复细胞包装和行状态的局部差异来驱动典型的上皮模式，这些细胞形状上的差异或会导致YAP机械感应/传导和Notch信号的空间异质性，这反过来就会通过定位帕内特细胞（Paneth cell）的分化和抑制干细胞命运来分别指定隐窝和绒毛状区域。因此，由组织几何学所决定细胞形态的空间变化或许会使得一种通常随机化的过程变得高度定型。研究人员或许能利用这些观点来建立类似于原始肠道上皮细胞的周期性隐窝-绒毛结构的宏观类器官，这些结构还会采用生理上准确的模式化和区域化，而其仅仅会由组织的几何形状所赋予，并不会出现外在的生化梯度，而可预测且界限分明的绒毛区域以及对基底和管腔表面的可及性就是关键的优势，其能促进科学家们对诸如肠道细胞脱落等病理生理学过程进行深入研究。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw9021

综上，本文研究结果表明，研究人员提出了一种能引导基于干细胞的器官生成的方法，这一过程完全是由随机的自组装过程所驱动的，研究人员还验证了长期存在但并未被充分探究的形态发生范式，即组织的现有形状能帮助模式化并指定发育的过程，因此这也是组织的未来形状。在肠道隐窝形成的案例中，研究者总结道，出芽不仅仅能跟随帕内特细胞细胞的出现，也可以在其之前出现；研究人员所开发的类器官培养物或能用于回答现有的类器官和动物模型不容易解决的问题，而且其可能还会使得类器官技术转化为对现实世界的应用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

N. GJOREVSKI,M. NIKOLAEV,XT. E. BROWN,et al. Tissue geometry drives deterministic organoid patterning, Science (2022). DOI:10.1126/science.aaw9021