8月24日，BioMarin宣布，欧盟批准Roctavian(Valoctocogene roxaparvovec)基因疗法的有条件上市，用于治疗体内不含凝血因子VIII抑制物和腺相关病毒5（AAV5）抗体的重度A型血友病成人患者。Roctavian是首款治疗血友病A的获批基因疗法。此外，欧盟还保持了该疗法的孤儿药认定并授予其10年市场独占期。

A型血友病是因凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起凝血功能障碍的遗传性疾病,也是最常见的血友病类型，男性发病率较高，临床表现为全身任何部位的出血，包括关节、肌肉和深部组织。A型血友病患者出血程度主要取决于FVIII活性水平，重度A型血友病患者（残余FVIII活性＜1%）占所有患者群体的50%。目前，A型血友病标准治疗是进行每周2-3次预防性FVIII静脉输注，每年注射总次数高达约104-183次，治疗负担不言而喻。即使采用该预防性治疗方案，患者仍面临自发性出血的风险。

Valoctocogene roxaparvovec是一款使用AAV5病毒载体递送表达FVIII转基因的基因疗法。该疗法的优势在于可能只需要一次治疗即可获得表达FVIII的基因，因此不再需要长期接受预防性凝血因子注射。

此次批准基于包括GENEr8-1研究2年随访数据在内的大量实质性证据。GENEr8-1是一项单臂、多中心、开放标签的研究，也是迄今为止血友病领域规模最大的基因疗法III期研究，旨在评估Valoctocogene roxaparvovec在既往接受过FVIII预防性治疗的重度A型血友病患者中的有效性和安全性。该研究共纳入了134例患者，主要终点是治疗后49-52周期间中位FVIII活性水平相较于基线的变化，次要终点为外源性FVIII替代疗法的年平均使用率以及年化出血率。

结果显示，在132例HIV阴性患者中，49-52周的平均FVIII活性提高了41.9 IU/dL（95%CI：34.1-49.7；中位数变化：22.9 IU/dL）。在前瞻性非干预研究招募的112例患者中，输注第4周后FVIII的平均年化使用率和年化出血率分别下降了98.6%和83.8%（P<0.001）。其中，第一年的平均年化出血率为0.9（中位数：0.0），第二年为0.7（中位数：0.0），证明了该疗法稳定且持久的控制出血作用。

Valoctocogene roxaparvovec的安全性良好，没有患者发生FVIII抑制或血栓栓塞事件。随访第2年，没有出现新的安全信号。119例（89%）患者在治疗早期出现了ALT水平升高，多数在使用皮质类固醇后得到控制。其他常见不良事件包括头痛（41%）、恶心（38%）和AST升高（35%）等。

虽然Valoctocogene roxaparvovec是全球首款进入上市审评阶段的血友病基因疗法，然而其上市之路并不平坦。BioMarin曾于2019年先后向EMA和FDA递交该疗法的上市申请，但在2020年8月遭FDA拒批，并被建议以2年随访的年化出血率为主要终点来评估该疗法的持久效益。同年11月，BioMarin撤回了该疗法在欧洲的上市申请。

2021年1月，BioMarin公布了GENEr8-1研究随访1年的积极数据，并于6月再次向欧盟提交了上市申请。今年1月，GENEr8-1研究随访2年的积极数据披露。BioMarin计划在9月底前向FDA重新提交上市申请。