近年来，基础RNA生物学和技术的发展带来了基于RNA的策略的相应革命，以产生新型治疗药物，包括反义RNA、小干扰RNA、RNA适配子和信使核糖核酸(mRNA)。特别是，信使核糖核酸已经成为传递治疗性蛋白质的一种令人兴奋的选择。

使用信使核糖核酸的优势包括：(1)信使核糖核酸被靶细胞翻译成治疗性蛋白质，导致翻译后修饰很可能与内源蛋白质相似；(2)与基于DNA或病毒的基因治疗相比，信使核糖核酸不需要核定位，从而降低了基因组插入和突变的风险；以及(3)信使核糖核酸治疗避免了结构性基因表达，但保持了短暂的表达，并具有确定的半衰期。

有了这些优势，信使核糖核酸可以提供具有挑战性的生物物理性质的分泌蛋白，以及迄今为止依赖于基于病毒的基因治疗的细胞内和膜蛋白。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.04.010.

近日，来自阿斯利康的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Subcutaneous delivery of FGF21 mRNA therapy reverses obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis in diet-induced obese mice”的文章，该研究是第一个在疾病相关模型中显示临床前疗效的皮下mRNA治疗的例子，因此，显示了这种治疗方式在治疗慢性疾病(包括T2D和NASH)方面的潜力。

本研究表明，FGF21在皮下注射(S.C.)后达到治疗水平。人FGF21蛋白编码基因的给药。重复皮下注射2周后，评估基因表达的效果。在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中服用该药，可显著降低体重、血浆胰岛素水平和肝脏脂肪变性。

在瘦小鼠和DIO小鼠中进行的几项研究的药代动力学/药效学(PK/PD)建模表明，在体内，编码人类蛋白的mRNA比重组剂量的蛋白提供了更好的治疗覆盖率。

编码FGF21的mRNA可减轻DIO小鼠肝脏脂肪变性

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这项研究表明，在DIO小鼠中，mFGF21治疗具有明显的治疗益处，导致代谢谱得到改善，与先前报道的FGF21类似物或模拟物24一致。目前的实验首次证明，S.C.。在小鼠体内给药，在体内转化为功能性治疗蛋白，为进一步发展S.C.提供了概念证明。提供用于治疗T2D和NASH等慢性疾病的信使核糖核酸疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Stefano Bartesaghi et al. Subcutaneous delivery of FGF21 mRNA therapy reverses obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis in diet-induced obese mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Apr 18;28:500-513. doi: 10.1016/j.omtn.2022.04.010.

http://meeting.bioon.com/2021Gene